AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Service-Teil dieser Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten aus der ersten Jahreshälfte 2016 wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage: www.arzneimittelkommission.de.

In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:

• Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaft­liche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der EU in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift wenn nötig Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung.
• EU-Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission (EU-Kommission) erteilt, geändert oder widerrufen.
• Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (»opinions«) der EMA zu allen Fragen im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.
• Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA ist für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig sowie für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich.
• Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren der EMA (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) bearbeitet Zulassungsänderungen bei Arzneimitteln, die auf Grund dezentraler Verfahren oder Verfahren der gegenseitigen Anerkennung in zwei oder mehr EU-Mitgliedsstaaten im Verkehr sind.

Maßnahmen der Arzneimittelbehörden

Der PRAC bestätigte ein Risiko für allergische Reaktionen unter Bromhexin und dessen Metaboliten Ambroxol und kam zu dem Schluss, dass beide Wirkstoffe zudem ein geringes Risiko für schwere unerwünschte Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse bergen. Auf der Basis der PRAC-Empfehlungen beschloss die EU-Kommission im Januar, dass zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in die Produktinformationen aufgenommen und die Angaben zu den genannten unerwünschten Wirkungen aktualisiert werden müssen (PZ 04/2016, Seite 97).

Der CHMP folgte den PRAC-Empfehlungen, wonach die Produktinformationen Bimatoprost-haltiger Augentropfen (Lumigan^®, Ganfort^®) um folgende unerwünschte Wirkungen zu ergänzen sind: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Symp­tomen von Augenallergie und allergischer Dermatitis, Asthma, Asthma-Verschlechterung, COPD-Verschlechterung sowie Dyspnoe. In die Produktinformationen von 0,01-prozentigen Bimatoprost-haltigen Augentropfen sind außerdem Überpigmentierung der Iris, Makulaödem, Pigmentierung der Augen­lider, periorbitale und Lidveränderungen einschließlich Vertiefung der Augenlid­furche sowie trockenes Auge aufzunehmen. Die Aktualisierung wurde von der EU-Kommission beschlossen und wird derzeit umgesetzt (PZ 05/2016, Seite 97).

Der PRAC hat die langfristige Sicherheit von topisch angewandtem Tacrolimus (Protopic^®) bei der Behandlung von Pa­tienten mit atopischer Blepharokonjunk­tivitis analysiert; insgesamt 18 Fälle von Herpes-simplex-Virus(HSV)-Infektionen wurden beobachtet. Ein Zusammenhang einer HSV-Infektion am Auge mit der topischen Tacrolimus-Anwendung liegt nahe, besonders wenn Tacrolimus in Augennähe angewandt wird. Der CHMP folgte der Empfehlung des PRAC, die Produktinformationen von Tacrolimus-haltigen Arzneimitteln zur topischen Anwendung um die Angabe der unerwünschten Wirkung ›Herpes-simplex-Infektion am Auge‹ mit derzeit nicht bekannter Häufigkeit zu ergänzen (PZ 05/2016, Seite 97).

Der CHMP folgte den Empfehlungen des PRAC zur Verbesserung der Früherkennung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter Natalizumab (Tysabri^®). In die Produktinformationen sollen eine Risikostratifikation und weitere Sicherheitsmaßnahmen aufgenommen werden: Patienten sollen vor der Behandlung mit Natalizumab über das PML-Risiko informiert werden. Sie sollen auf neurologische Symptome achten, wie zunehmende Schwäche, Sprach-, Kommunikations- und Sehstörungen, Stimmungs- und Verhaltungsänderungen sowie neue oder ungewöhnliche Symptome, die während der Behandlung und sechs Monate nach Behandlungsende auftreten können. Vor der Therapie sind eine Magnetresonanztomographie (MRT) und ein John-Cunningham-Virus(JCV)-Antikörper-Test zur Ermittlung von Referenzwerten vorzunehmen. Patienten ohne erhöhtes PML-Risiko sollen in regelmäßigen Abständen auf Anzeichen neu auftretender neurologischer Symptome und einmal jährlich mittels MRT untersucht werden. Patienten mit erhöhtem PML-Risiko sollen mittels MRT in kürzeren Abständen überwacht werden. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt eine PML vermutet wird, muss die Therapie unterbrochen werden bis der Verdacht differentialdiagnostisch ausgeschlossen ist; andernfalls muss die Behandlung abgebrochen werden. Bei Patienten, die negativ auf JCV-Antikörper getestet wurden, soll der Test nach sechs Monaten wiederholt werden. Ebenso soll der Test bei Patienten mit niedrigen Antikörper-Index-Werten und ohne Vorbehandlung mit Immunsuppressiva nach sechs Monaten wiederholt werden, sofern der Patient länger als zwei Jahre mit Natalizumab behandelt wird (PZ 09/2016, Seite 92).

Die SGLT-2-Hemmer Canagliflozin (Invokana^®), Dapagliflozin (Forxiga^®, Xigduo^®) und Empagliflozin (Jardiance^®, Synjardy^®) können in seltenen Fällen diabetische
Ketoazidosen hervorrufen. Diese schwere Komplikation des Diabetes mellitus geht mit Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durst, schneller und tiefer Atmung, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit und süßem Atemgeruch einher und wird durch niedrige Insulinspiegel ausgelöst. Die EMA empfahl daher im Februar eine Aktualisierung der Produktinformationen der SGLT-2-Hemmer mit der Aufnahme der diabetischen Ketoazidose als seltene unerwünschte Wirkung, die bis zu 1 von 1000 Patienten betrifft (PZ 09/2016, Seite 94).

Der PRAC stellte im März fest, dass COPD-Patienten, die Glukokortikoide inhalieren, unabhängig vom verwendeten Glukokortikoid ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Lungenentzündung tragen. Der Nutzen der Anwendung übersteige aber weiterhin das Risiko; Veränderungen der Anwendungsvorgaben seien nicht erforderlich; Patienten und Fachpersonen sollen auf die Symptome einer Lungenentzündung achten (PZ 12/2016, Seite 93).

Das BfArM gab im April bekannt, dass es die Zulassungen Fusafungin-haltiger Arzneimittel (Locabiosol^® Spray zur Anwendung in der Mundhöhle und Nasenspray) Ende Mai widerrufen werde. Der PRAC war zuvor zu der Einschätzung gelangt, dass das Risiko besonders für schwere allergische Reaktionen den Nutzen Fusafungin-haltiger Arzneimittel übersteigt (PZ 15/2016, Seite 99). Daraufhin riefen die betroffenen Firmen die Arzneimittel zurück. Sie sind nicht mehr verkehrsfähig (PZ 17/2016, Seite 101).

Informationen der Hersteller

AbbVie Deutschland GmbH und Co. KG informierte im Januar über Leberdekompensationen mit Leberversagen und Todesfälle bei gleichzeitiger Behandlung mit den Hepatitis-C-Virus(HCV)-Therapeutika Viekirax® (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) und Exviera® (Dasabuvir). Da die meisten Patienten mit schweren Verläufen vor Therapiebeginn Zeichen einer fortgeschrittenen und dekompensierten Zirrhose zeigten, soll Viekirax® bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung möglichst nicht angewandt werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Anwendung bereits kontraindiziert (PZ. 02/2016, Seite 128).

Über Osteonekrosen des Kieferknochens unter Behandlung mit dem Angiogenese-Hemmer Aflibercept (Zaltrap^®) informierte die Sanofi-Aventis Deutschland GmbH im März. Acht Fälle von Osteo­nekrosen des Kieferknochens wurden nach Angaben des Zulassungsinhabers bis August 2015 berichtet. Drei dieser Patienten erhielten zusätzlich Bisphosphonate; drei Fälle traten bei Patienten mit invasiven zahnmedizinischen Eingriffen auf. Von diesen drei Patienten erhielten zwei gleichzeitig Bisphosphonate oder waren zuvor damit behandelt worden. Zusätzlich zu den bekannten Risikofaktoren – invasive zahnmedizinische Eingriffe und Behandlung mit parenteral applizierten Bisphosphonaten – gilt daher nun auch die Behandlung mit Aflibercept als Risikofaktor für Kieferosteonekrosen. Vor einer Aflibercept-Behandlung sollen nun eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete präventive zahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen erwogen werden. Bei Pa­tienten, die mit Aflibercept und gleichzeitig oder zuvor mit intravenösen Bisphosphonaten behandelt werden beziehungsweise wurden, sollen invasive zahnmedizinische Eingriffe möglichst vermieden werden (PZ 12/2016, Seite 94).

Noch vor Abschluss einer EMA-Überprüfung der Sicherheit von Idelalisib (Zydelig^®) im Hinblick auf schwere unerwünschte Wirkungen, hauptsächlich durch Infektionen, informierte Gilead Sciences GmbH über vorläufige Sicherheitsempfehlungen: Idelalisib soll nicht als Erstlinientherapie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und 17p-Deletion oder TP53-Mutation angewendet werden; Patienten, die Idelalisib bereits als Erstlinientherapie erhalten, sollen nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung weiter behandelt werden. Die Patienten sind über das Risiko schwerer, teils tödlich verlaufender Infektionen aufzuklären. Sie sind während der gesamten Behandlungsdauer auf Zeichen von Atemwegsinfektionen zu überwachen. Bei Patienten mit Verdacht auf systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen soll keine Idelalisib-Behandlung begonnen werden. Die Patienten sind über die gesamte Behandlungsdauer prophylaktisch gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonien zu behandeln. Sie sollen regelmäßig auf Cytomegalie-Virus-Infektionen untersucht werden; bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie ist die Behandlung abzubrechen. Die absolute Neutrophilenzahl ist in den ersten sechs Monaten der Therapie mindestens alle zwei Wochen zu bestimmen; bei einem Wert von weniger als 1000 pro mm3 ist eine wöchentliche Bestimmung nötig (PZ 13/2016, Seite 69).

Über das Risiko einer Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung unter der Therapie mit den BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren Bosutinib (Bosulif^®), Dasatinib (Sprycel^®), Imatinib (Glivec^®), Nilotinib (Tasigna^®) und Ponatinib (Iclusig^®) informierten die Zulassungsinhaber im April. Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus (HBV) traten bei Behandlung mit den genannten Arzneimitteln HBV-Reaktivierungen mit teils schweren Folgen auf. Eine HBV-Reaktivierung kann während der Behandlung mit einem BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor anscheinend jederzeit auftreten; sie wird derzeit als Klasseneffekt dieser Wirkstoffgruppe eingestuft. Daher wurde nun empfohlen, die Patienten bei Behandlungsbeginn auf eine HBV-Infektion zu untersuchen. Bei Patienten mit positiver HBV-Serologie ist ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HBV-Infektionen zu konsultieren. HBV-Träger, die einen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor benötigen, sind während der Behandlung und für einige Monate nach dem Absetzen engmaschig auf Zeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (PZ 15/2016, Seite 100).

Auch unter Pomalidomid (Imnovid^®) in Kombination mit Dexamethason kann es in seltenen Fällen zu einer Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung kommen, mit teils schweren Folgen, wie die Firma Celgene Europe Limited im April informierte. Daher soll der HBV-Status vor Behandlungsbeginn mit Pomalidomid abgeklärt werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, soll ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Zuvor mit HBV infizierte Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (PZ 17/2016, Seite 102).

Weiter berichtete die Firma Celgene GmbH über Virus-Reaktivierungen, besonders Hepatitis-B-Virus und Varicella-Zoster-Virus, unter Thalidomid-Behandlung. Vor einer Behandlung mit Thalidomid muss daher der HBV-Status abgeklärt werden. Bei positiver Testung soll ein Arzt mit Erfahrung in der HBV-Therapie hinzugezogen werden. Zuvor mit einem Virus infizierte Patienten müssen engmaschig auf Zeichen von Virus-Reaktivierungen überwacht werden. Daneben liegen Berichte über pulmonale Hypertonien vor, zum Teil mit tödlichem Verlauf. Daher sollen die Patienten vor Beginn der Therapie auch auf Zeichen einer kardiopulmonalen Grundkrankheit untersucht und während der Therapie daraufhin überwacht werden (PZ 25/2016, Seite 99).

Die Firma Roche Pharma GmbH in­formierte im Juni über Fälle von vorzei­tigem Epiphysenschluss bei Kindern und Jugendlichen unter Vismodegib (Erivedge^®). Drei Fälle waren nach abgeschlossener Chemo- und Strahlentherapie eines Medulloblastoms nach vier- und nach zwölfmonatiger Behandlung aufgetreten. In zwei Fällen schien der Schluss der Wachstumsfuge auch nach Beendigung der Behandlung weiter fortzuschreiten. Die Befunde bestätigen das Risiko des niedermolekularen Inhibitors des Hedgehog-Signaltransduktionsweges Vismodegib, das zuvor tierexperimentell identifiziert worden war. Patienten, bei denen die Skelettreife noch nicht abgeschlossen ist beziehungsweise deren gesetzliche Vertreter müssen gegebenenfalls über das Risiko informiert werden. Erivedge® ist für die Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen nicht zugelassen (PZ 25/2016, Seite 100).

Rechtliche Änderungen und weitere wichtige AMK-Nachrichten

Durch die Vierzehnte Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung wurden zum 1. März 2016 etwa 50 neue Wirkstoffe wie Edoxaban (Lixiana^®) und Empagliflozin (Jardiance^®) der Verschreibungspflicht unterstellt. Ivermectin-haltige Arzneimittel, bisher nur zur Anwendung bei Tieren verschreibungspflichtig, wurden nun auch zur Anwendung beim Menschen verschreibungspflichtig (Soolantra^® Creme, zur Behandlung entzündlicher Rosazea-Läsionen). Darüber hinaus werden die Ausnahmen von der Verschreibungspflicht für das Antidiarrhoikum Racecadotril (Vaprino^®) erweitert auf Kinder ab dem vollendeten 12. Lebensjahr gemeinsam mit oraler Rehydratation in Konzentrationen von 30 mg je abgeteilter Form zur Herstellung einer Suspension und in einer Gesamtmenge von bis zu 540 mg je Packung. Außerdem wurde Alfatradiol (17-alfa-Estradiol) der Verschreibungspflicht unterstellt mit Ausnahme der Anwendung auf der Kopfhaut bei leichter androgenetischer Alopezie bei Männern und Frauen ab 18 Jahren; der Status der auf dem Markt befindlichen Alfatradiol-haltigen Arzneimittel änderte sich dadurch nicht, denn sie fallen unter die genannte Ausnahme. Die derzeit noch geltenden Ausnahmen von der Verschreibungspflicht für Praziquantel bei einigen Tierarten werden zum 1. März 2018 aufgehoben, so dass das Anthelminthikum ab diesem Datum uneingeschränkt verschreibungspflichtig ist (PZ 09/2016, Seite 91).

Auf das Risiko der vermehrten transkutanen Absorption von Opioiden aus transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) bei gleichzeitiger Anwendung von Seifen, Ölen, Kosmetika, Alkohol oder anderen Mitteln, die die Haut reizen oder verändern, machte die AMK im Februar aufmerksam: Vor der Anwendung von TTS ist die Haut nur mit reichlich sauberem Wasser zu reinigen und dann zu trocknen. Nach dem Aufkleben und Abziehen des TTS sind die Hände ebenfalls nur mit Wasser zu waschen. Auch Klebereste auf der Applikationsstelle nach dem Entfernen von TTS-Pflastern sollen möglichst nur mit Wasser entfernt werden. Duschen, Baden und Schwimmen mit fest aufgeklebten TTS-Pflastern sind aber möglich, da diese wasserfest sind (PZ 06/2016, Seite 89). /