AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Service-Teil der Print-Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten aus der zweiten Jahreshälfte 2014 wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage (www.arzneimittelkommission.de). In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen: Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die EU-zugelassenen Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Sicherheit. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (»opinions«) der EMA zu allen Fragen im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA ist für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig und für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich. Maßnahmen der Arzneimittelbehörden Der PRAC empfahl im Juli gemäß einer europäischen Nutzen-Risiko-Bewertung, Bromocriptin-haltige Arzneimittel bis zu einer Stärke von 2,5 mg nur noch bei zwingenden medizinischen Gründen zum Abstillen anzuwenden. Mit der Anwendung von Bromocriptin gehen Risiken einher, die unter anderem Schlaganfälle, Herzinfarkte und psychische Störungen umfassen. Bromocriptin soll daher nicht bei Risikopatientinnen mit psychiatrischen oder kardiovaskulären Krankheiten angewendet werden. Der Blutdruck ist unter der Behandlung zu überwachen. Durch einen Stufenplanbescheid setzte das BfArM den Beschluss der EU-Kommission im Dezember um; die Zulassungen werden zum 28. Februar 2015 geändert. Gleichzeitig informierten die betroffenen Hersteller durch einen gemeinsamen Rote-Hand-Brief über die neuen Anwendungsbeschränkungen (Pharm. Ztg. Nr. 29 vom 17. Juli 2014, Seite 97 und Nr. 49 vom 4. Dezember 2014, Seite 126 ). Eine Auswertung von Einzelfallberichten durch den PRAC ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung des Antidepressivums Bupropion und einer Verminderung von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten (Panzytopenie: gleichzeitige Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie). Daher empfahl der PRAC, die Fach- und Gebrauchsinformationen mit Angaben zu unerwünschten Wirkungen auf das Blut- und Lymphsystem zu ergänzen. Das BfArM folgte der Empfehlung und veröffentlichte im August die deutschen Textvorgaben für die Aktualisierung auf seiner Website. Bupropion ist zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung sowie zur Unterstützung der Raucherentwöhnung zugelassen (Pharm. Ztg. Nr. 32 vom 7. August 2014, Seite 78). Das BfArM ordnete an, dass zum 30. November 2014 in den Produktinformationen Zolpidem-haltiger Arzneimittel die Warnhinweise zu beeinträchtigtem Reaktionsvermögen besonders im Zeitfenster von acht Stunden nach der Einnahme deutlicher hervorgehoben werden. Außerdem soll auf die Risiken einer gleichzeitigen Anwendung mit zentral dämpfenden Arzneimitteln sowie Alkohol hingewiesen werden, die auch am Folgetag zu einer eingeschränkten Verkehrstüchtigkeit führen kann. Ciprofloxacin und Fluvoxamin sollen nicht gleichzeitig angewandt werden, da diese die Plasmakonzentrationen von Zolpidem erhöhen können (Pharm. Ztg. Nr. 35 vom 28. August 2014, Seite 101). Nachdem der PRAC empfohlen hatte, die Produktinformationen Chlorhexidin-haltiger Lösungen zur Hautdesinfektion im Hinblick auf das Risiko von Verätzungen bei Neugeborenen zu ergänzen, gab das BfArM Anfang November auf seiner Website die deutschen Texte zur Aktualisierung bekannt. Als risikominimierende Maßnahmen sollen sämtliche durchtränkten Materialien vor einem Eingriff von der Haut entfernt und Ansammlungen der Lösung in Hautfalten durch geeignete Maßnahmen vermieden werden. Wenn Okklusivverbände in Bereichen angelegt werden, die zuvor mit Chlorhexidin behandelt wurden, ist sicher zu stellen, dass vor dem Anlegen des Verbandes keine überschüssige Chlorhexidin-Lösung mehr vorhanden ist (Pharm. Ztg. Nr. 45 vom 6. November 2014, Seite 109). Ebenfalls im November empfahl die EMA Änderungen der Produktinformationen von Colistin- und Colistimethat-haltigen Lösungen zur inhalativen und parenteralen Anwendung. Die parenterale Anwendung soll auf schwere Infektionen mit gram-negativen Keimen bei Patienten beschränkt bleiben, für die wenige Behandlungsoptionen existieren. Die Kombinationsbehandlung mit einem weiteren Antibiotikum soll jeweils erwogen werden. Um Dosierungsfehler zu vermeiden, sollen die Produktinformationen die Dosierungen in Internationalen Einheiten (IU) angeben und eine Umrechnungstabelle in Milligramm enthalten. Der Beschluss durch die Europäische Kommission steht noch aus (Pharm. Ztg. Nr. 45 vom 6. November 2014, Seite 109). Seit Mitte November forderte das BfArM die Zulassungsinhaber von Arzneimitteln mit Wirkstoffen zur Androgen-Suppression (Buserelin, Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, Histrelin, Abarelix, Degarelix, Abirateron, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Enzalutamid) über seine Website auf, die Produktinformationen bezüglich Hinweisen zu möglichen Verlängerungen des QT-Intervalls zu ergänzen. Alle Wirkstoffe werden zur Androgensuppression bei der Behandlung des hormonabhängigen Prostatakarzinoms eingesetzt. Spontanberichte in der Eudravigilance-Datenbank und der Literatur hatten gezeigt, dass die langfristige Ablation von Androgenen zu einer QT-Intervall-Verlängerung führen kann und den PRAC im September zu entsprechenden Empfehlungen veranlasst (Pharm. Ztg. Nr. 46 vom 13. November 2014, Seite 121). Ein europäisches Risikobewertungsverfahren zu Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System (RAS) beeinflussen (ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker), und deren kombinierte Anwendung (duale RAS-Blockade) wurde abgeschlossen. Eine duale RAS-Blockade wird nicht empfohlen, weil das Risiko für Hyperkaliämien, Hypotonie und Abnahme der Nierenfunktion erhöht ist. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie ist das Risiko besonders hoch. Weiterhin zugelassen zur Behandlung der Herzinsuffizienz in Kombination mit ACE-Hemmern sind Valsartan und Candesartan bei Patienten, für die andere Therapien der Herzinsuffizienz nicht in Frage kommen. Wird eine duale RAS-Blockade für nötig gehalten, soll diese unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Kontrolle der Nierenfunktion, der Elektrolytwerte und des Blutdrucks erfolgen. Ab 1. Mai 2015 dürfen die betroffenen Arzneimittel nur noch mit entsprechend aktualisierten Produktinformationen in den Verkehr gebracht werden (Pharm. Ztg. Nr. 47 vom 20. November 2014, Seite 125). Informationen der Hersteller Die Firma GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG wies im Juli durch einen Rote-Hand-Brief auf das Risiko seltener schwerwiegender Infusionsreaktionen nach Infusion von Ofatumumab (Arzerra®) hin. Der monoklonale humane Immunglobulin-G1-Antikörper Ofatumumab ist zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab ist. Hintergrund war der Fall einer tödlich verlaufenen Infusionsreaktion bei einem Patienten mit CLL ohne bekannte kardiale Vorerkrankungen nach Gabe der ersten Dosis von Ofatumumab. Deshalb soll Ofatumumab nur unter der Anleitung eines erfahrenen Arztes gegeben werden und nur, wenn eine ausreichende Überwachung und die Behandlung von Infusionsreaktionen möglich ist. Eine Prämedikation mit Paracetamol, einem Antihistaminikum und einem Glukokortikoid soll 30 Minuten bis 2 Stunden vor der Infusion von Ofatumumab erfolgen. Trotz Prämedikation können Infusionsreaktionen auftreten. Bei schweren Infusionsreaktionen muss die Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden (Pharm. Ztg. Nr. 31 vom 31. Juli 2014, Seite 78). Die Hersteller Domperidon-haltiger Arzneimittel informierten im August durch einen Rote-Hand-Brief über neue Empfehlungen zur Minimierung von kardialen Risiken bei der Anwendung des Prokinetikums (Motilium® und andere). Eine Neubewertung durch den PRAC hatte ein gering erhöhtes Risiko schwerwiegender kardialer Nebenwirkungen, inklusive QTc-Zeit-Verlängerungen, Torsades-de-pointes-Tachykardien, schwerwiegender ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod bestätigt. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Domperidon blieb danach nur positiv in der Indikation ›Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen‹. Domperidon soll in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewandt werden. Domperidon ist kontraindiziert bei mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen, Elektrolyt-Störungen, kardialen Reizleitungsstörungen oder diesen zugrunde liegenden Herzkrankheiten wie Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit QTc-Zeit-verlängernden Arzneimitteln und bei gleichzeitiger Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (Pharm. Ztg. Nr. 35 vom 28. August 2014, Seite 82). In zwei getrennten Rote-Hand-Briefen zu Prolia® und Xgeva® informierte die Firma Amgen GmbH über das Risiko von Hypokalziämien und Kieferosteonekrosen durch den monoklonalen Antikörper Denosumab. Kieferosteonekrosen und Hypokalziämien treten bei beiden Arzneimitteln auf, jedoch ist das Risiko bei Xgeva® größer, da dieses wesentlich höher dosiert wird. Alle Patienten sollen vor Behandlungsbeginn auf mögliche Risikofaktoren für Kieferosteonekrosen untersucht werden. Sie sollen während der Behandlung eine gute Mundhygiene einhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen lassen und unverzüglich alle Symptome im Mundraum wie zum Beispiel bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen ihrem Arzt berichten. Zur Vorbeugung einer Hypokalziämie ist eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D wichtig. Die Calciumspiegel sollen sorgfältig kontrolliert werden. Die Patienten sollen sich an ihren Arzt wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypokalziämie hinweisen: Kribbeln und Taubheitsgefühl sowie Neigung zu Krämpfen und Muskelzuckungen, vor allem an Händen und Füßen, Bradykardie (Pharm. Ztg. Nr. 37 vom 11. September 2014, Seite 117). Im Oktober informierte die Firma Almirall Hermal GmbH mittels Rote-Hand-Brief über neue Anwendungsbeschränkungen des nichtselektiven nicht-steroidalen Antirheumatikums Aceclofenac (Beofenac®). Aceclofenac, der Hydroxyessigsäureester von Diclofenac, birgt ein erhöhtes Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse; daher gelten nun ischämische Herzkrankheit, periphere Gefäßkrankheit, zerebrovaskuläre Krankheit und Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassifikation II-IV) als Gegenanzeigen. Nur nach sorgfältiger Abwägung soll eine Behandlung mit Aceclofenac eingeleitet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-I) und Patienten mit Risikofaktoren für Herzkreislauf-Ereignisse wie Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen sowie Patienten mit zerebrovaskulären Blutungen in der Vorgeschichte. Die niedrigste wirksame Dosis soll über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet werden (Pharm. Ztg. Nr. 42 vom 16. Oktober 2014, Seite 117). Die Firma Janssen-Cilag GmbH wies im November mittels Rote-Hand-Brief auf das seltene Auftreten von Exfoliation der Haut und exfoliativer Dermatitis während der Behandlung mit Ustekinumab (Stelara®) hin. Der humane monoklonale Interleukin-Antikörper Ustekinumab ist zugelassen zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis und der aktiven psoriatischen Arthritis. Mit Ustekinumab behandelte Patienten sollen auf Symptome wie stärkere Rötung und Schälen der Haut über eine größere Hautfläche achten und dann Kontakt zum behandelnden Arzt aufzunehmen. Das Arzneimittel ist bei Verdacht auf eine unerwünschte Arzneimittelreaktion abzusetzen (Pharm. Ztg. Nr. 48 vom 27. November 2014, Seite 127). Mittels Rote-Hand-Brief informierte die Firma Biogen Idec GmbH über den ersten Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter der Behandlung mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) und zu risikominimierenden Maßnahmen. Eine Multiple-Sklerose-Patientin, die 4,5 Jahre lang Tecfidera® erhalten hatte, entwickelte darunter eine schwere und lang anhaltende Lymphopenie und verstarb an den Folgen einer PML. Als Ergebnis der Bewertung dieses Falles sollen Patienten über das Risiko einer PML informiert werden. In regelmäßigen, bei Bedarf engen Abständen soll ein großes Blutbild, einschließlich der Lymphozyten bestimmt werden. Bei Verdacht auf eine PML soll Tecfidera® sofort abgesetzt werden (Pharm. Ztg. Nr. 50 vom 11. Dezember 2014, Seite 122). Die Firma Roche Pharma AG informierte durch einen Rote-Hand-Brief über Hypogammaglobulinämien und Bronchiektasien unter Mycophenolatmofetil (Cellcept®); die neuen Warnhinweise gelten für alle Mycophenolsäure freisetzenden Arzneimittel. Wenn sich unter der Therapie rezidivierende Infektionen entwickeln, sollen die Serum-Immunglobuline gemessen werden, da diese ein Zeichen für eine Hypogammaglobulinämie sein können. Patienten, die eine Bronchiektasie entwickelten, wiesen in der Regel anhaltenden Husten mit Auswurf sowie in einigen Fällen rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege auf. Daher sollen Patienten mit anhaltenden pulmonalen Symptomen wie Husten oder Dyspnoe umgehend ärztlich untersucht werden. Die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum kann möglicherweise die Serum-IgG-Werte normalisieren und die Atemwegsbeschwerden verbessern (Pharm. Ztg. Nr. 51/52 vom 18. Dezember 2014, Seite 114). Sonstige AMK-Nachrichten Im Juli 2014 ist die Verordnung über die Abgabe von Medizinprodukten und zur Änderung medizinprodukterechtlicher Vorschriften mit neuen Regelungen zur Verschreibungspflicht und Apothekenpflicht in Kraft getreten. Wie bisher sind Medizinprodukte (MP) verschreibungspflichtig, die Stoffe oder Zubereitungen enthalten, die nach der Arzneimittelverschreibungsverordnung verschreibungspflichtig sind. Darüber hinaus können MP durch Aufnahme in Anlage 1 der Medizinprodukte-Abgabe-Verordnung (MPAV) der Verschreibungspflicht unterstellt werden. Von der Verschreibungspflicht sind MP ausgenommen, die nur von einem Arzt angewendet werden können. Wie bisher sind verschreibungspflichtige MP auch apothekenpflichtig. Darüber hinaus sind MP, die zur Anwendung durch Laien bestimmt sind, apothekenpflichtig, wenn sie apothekenpflichtige Bestandteile enthalten. In Anlage 2 der MPAV können weitere MP der Apothekenpflicht unterstellt werden (Pharm. Ztg. Nr. 33 vom 14. August 2014, Seite 83). Im Sommer informierte die AMK über den Hintergrund diskrepanter Angaben zur Kühllagerung beziehungsweise Kühlkettenpflicht auf Arzneimittelpackungen und im ABDA-Artikelstamm. Einige Arzneimittel sind nur im ABDA-Artikelstamm, nicht aber auf dem Umkarton als kühlkettenpflichtig deklariert. Dies betrifft zentral in der EU zugelassene Arzneimittel, die EU-einheitlich nach der »Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions« deklariert werden müssen. Den in Deutschland gebräuchlichen Begriff »Kühlkette« gibt es auf europäischer Ebene nicht. Die EMA unterscheidet zwischen »Im Kühlschrank lagern« und »Kühl lagern und transportieren«. Die Kennzeichnung »Kühl lagern und transportieren« darf aber im zentralen Zulassungsverfahren nur ausnahmsweise verwendet werden. Daher sind etliche EU-zugelassene Arzneimittel auf der Verpackung nicht als kühlkettenpflichtig deklariert, obwohl ein Kühltransport erforderlich ist. Damit diese Arzneimittel nicht aus Unkenntnis längere Zeit bei Raumtemperatur (zwischen)gelagert werden, lassen einige Hersteller im ABDA-Artikelstamm die Kennzeichnung »Kühlkette« eintragen. Anwender des ABDA-Artikelstamms können sich jeweils aktuelle Listen erstellen (Pharm. Ztg. Nr. 33 vom 14. August 2014, Seite 84). Über die Bewertung von Amygdalin durch das BfArM im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit vom September informierte die AMK im Oktober. Das BfArM stufte Amygdalin-haltige Arzneimittel (auch Mandelonitril, Mandelonitril-Glykoside, Laetrile, »Vitamin B17«) als bedenklich nach Paragraf 5 Absatz 2 Arzneimittelgesetz ein und bestätigte damit die AMK, die Amygdalin in ihrer Stellungnahme »Bedenkliche Rezepturarzneimittel« ebenso bewertet (Pharm. Ztg. Nr. 36 vom 5. September 2013, Seite 98-100, siehe auch unter www.arzneimittelkommission.de). Amygdalin ist ein cyanogenes Glykosid und wird als alternatives Arzneimittel in der Krebstherapie propagiert. Es kommt unter anderem in bitteren Aprikosen- und Mandelkernen vor und kann Blausäure freisetzen. Schwere Vergiftungen und Todesfälle sind beschrieben. Die Wirksamkeit von Amygdalin in der Tumortherapie am Menschen gilt als widerlegt: Der mögliche Schaden überwiegt den Nutzen daher bei Weitem (Pharm. Ztg. Nr. 41 vom 9. Oktober 2014, Seite 82).