AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Service-Teil dieser Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten aus der ersten Jahreshälfte 2015 wieder. In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen: Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaft­liche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der EU in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift wenn nötig Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. EU-Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission erteilt, geändert oder widerrufen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (»opinions«) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA ist für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig und für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich. Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren der EMA (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures–Human, CMDh) bearbeitet Zulassungsänderungen bei Arzneimitteln, die auf Grund dezentraler Verfahren oder Verfahren der gegenseitigen Anerkennung in zwei oder mehr EU-Mitgliedsstaaten im Verkehr sind. Maßnahmen der Arzneimittelbehörden Nach Abschluss eines europäischen Risikobewertungsverfahrens wegen möglicher systemischer Wirkungen von Estra­diol-Externa setzte das BfArM mit Bescheid vom 9. Januar 2015 den Durchführungsbeschluss der EU-Kommission um. Daraus resultierten umfangreiche Anwendungsbeschränkungen und Änderungen der Produktinformationen, von denen in Deutschland die Arzneimittel Linola­diol N® zur intravaginalen Anwendung und Linoladiol HN® zur Anwendung am äußeren weiblichen Genitalbereich betroffen sind. Seit dem 15. Januar dürfen nur noch Arzneimittel mit geänderter Gebrauchsinformation in den Handel gebracht werden (Nr. 5 vom 29. Januar, Seite 101). Der Zulassungsinhaber hat in Deutschland und auf europäischer Ebene Rechtsmittel eingelegt. Somit ist der BfArM-Bescheid vom 9. Januar 2015 zwar vollziehbar, aber noch nicht bestandskräftig. Das BfArM hat bis zur Erledigung des beim Europäischen Gericht anhängigen Rechtsstreites der Aussetzung des nationalen Gerichtsverfahrens zugestimmt. Die AMK wird über den Ausgang der Verfahren und die daraus resultierenden Maßnahmen informieren. Der PRAC fand keine eindeutige Evidenz für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei der Behandlung des Testosteronmangels. Dennoch wurden die Bedingungen klargestellt, unter denen die Testosteronsubstitution angezeigt ist. In die Produktinformationen war aufzunehmen, dass Testosteronmangel bei Männern nur dann substituierend behandelt werden soll, wenn er klinisch und labormedizinisch bestätigt wurde. Die Testosteronserumkonzentrationen sind regelmäßig zu kontrollieren. Zusätzlich ist auf mögliche Veränderungen von Hämoglobin, Hämatokrit, Leberfunktion und Lipidprofil und regelmäßige Kontrollen hinzuweisen. Bei Patienten mit schwerer Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz oder ischämischer Herzkrankheit ist die Therapie abzubrechen (Nr. 5 vom 29. Januar, Seite 100). Die Langzeitanwendung von Lithium (> 10 Jahre) kann Mikrozysten, Onkozytome und bestimmte Karzinome der Niere auslösen. Von den entsprechenden Zulassungsinhabern sollte daher dem PRAC zufolge eine Änderungsanzeige zur Ergänzung der Produktinformationen eingereicht werden. Darüber hinaus sollen Pharmakovigilanzmaßnahmen ergriffen werden, um diese Risiken besser zu charakterisieren (Nr. 10 vom 5. März, Seite 108). Eine Prüfung durch den PRAC ergab, dass ein Kausalzusammenhang zwischen einer Valproinsäure-Behandlung und der Verschlechterung von mitochondrialen Krankheiten anzunehmen ist. Dazu gehören auch hepatotoxische Reaktionen, die vorwiegend bei Patienten mit POLG-Mutationen (Mutationen in der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma) auftreten. Die Hersteller von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln sind nun angehalten, die Anwendung bei mitochondrialen Krankheiten, die durch POLG-Mutationen verursacht sind, als Gegenanzeige in den Produktinformationen zu nennen (Nr. 10 vom 5. März, Seite 108). Im April schränkte das BfArM die Indikation von Limptar® N (Chininsulfat) ein und ordnete Änderungen der Produktinformation an. Das Arzneimittel ist nun nur noch zugelassen zur Therapie und Prophylaxe nächtlicher Wadenkrämpfe bei Erwachsenen, wenn diese sehr häufig oder besonders schmerzhaft sind, behandelbare Ursachen der Krämpfe ausgeschlossen wurden und nicht-pharmakologische Maßnahmen unzureichend wirkten. Das Arzneimittel soll nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewendet werden. In die Produktinformation sind Warnhinweise zu schweren Blutbildveränderungen, allergischen Reaktionen und Herzrhythmusstörungen aufzunehmen. Zum 1. April 2015 wurde Chinin außerdem ohne Einschränkung der Verschreibungspflicht unterstellt (Nr. 15 vom 9. April, Seite 77, und Nr. 12 vom 19. März, Seite 126). Die CMDh ist Empfehlungen des PRAC zur Anwendungsbeschränkung von Codein gegen Husten bei Kindern gefolgt: Die Anwendung von Codein bei Husten und Erkältungskrankheiten ist künftig kontraindiziert bei Kindern unter 12 Jahren, bei stillenden Frauen sowie ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern und wird für Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren mit eingeschränkter Atemfunktion nicht empfohlen. Bei Kindern ist im Vergleich zu Erwachsenen die CYP2D6-Metabolisierung von Codein zu Morphin variabler mit der Folge schwer vorhersehbarer Blutspiegel und daraus möglicherweise resultierender Atemdepression. Die Empfehlungen werden derzeit auf nationaler Ebene umgesetzt (Nr. 12 vom 19. April, Seite 125, und Nr. 18 vom 30. April, Seite 104). Der PRAC empfahl im April, Hinweise zu einem geringfügig erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse unter Tagesdosen von 2400 mg Ibuprofen beziehungsweise 1200 mg Dexibuprofen oder mehr in die Produktinformationen aufzunehmen. Das kardiovaskuläre Risiko der hochdosierten täglichen Einnahme sei mit dem von Diclofenac und von COX-2-Inhibitoren vergleichbar. Bei Dosierungen von bis zu 1200 mg Ibuprofen, der maximalen Tagesdosis in der Selbstmedikation Erwachsener, war kein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse feststellbar. Dosierungen von 2400 mg/d Ibuprofen beziehungsweise 1200 mg/d Dexibuprofen oder mehr sollen bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Krankheiten und kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese vermieden werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und erhöhten Blut-Cholesterol-Werten soll die Dauertherapie mit hohen Ibuprofen-Dosen ärztlich überwacht werden. Da die betroffenen Arzneimittel national zugelassen sind, wurde die PRAC-Empfehlung an die CMDh weitergeleitet. Bei einer einstimmigen Entscheidung der CMDh werden die Empfehlungen von den Nationalstaaten umgesetzt; bei einer Mehrheitsentscheidung wird das Verfahren an die EU-Kommission weitergeleitet, die eine für alle Mitgliedsstaaten bindende Entscheidung trifft (Nr. 16 vom 16. April, Seite 92). Die Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Hydroxyzin (Atarax®, AH3® N) durch den PRAC ergab, dass seine Anwendung ein kleines, aber deutliches Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung und von Torsades de Pointes birgt. Der PRAC empfahl daher, das Sedativum in der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzest möglichen Anwendungszeit einzusetzen. Die maximale Tagesdosis soll nicht mehr als 100 mg bei Erwachsenen beziehungsweise 50 mg bei älteren Menschen (wenn die Verwendung unumgänglich ist) und 2 mg pro kg Körpergewicht bei Kindern bis zu 40 kg Gewicht betragen. Die Anwendung bei älteren Patienten wird allerdings nicht empfohlen. Die Anwendung soll auch bei Patienten vermieden werden, die Risikofaktoren für Herzrhythmusstörungen aufweisen oder gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko der QT-Verlängerung erhöhen. Hydroxyzin soll mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die die Herzfrequenz verlangsamen oder eine Hypokaliämie verursachen. Im April informierte der Zulassungsinhaber die Fachkreise durch einen Rote-Hand-Brief über die Änderungen in den Produktinformationen von Atarax® und AH3® N (Nr. 8 vom 19. Februar, Seite 105, und Nr. 17 vom 24. April, Seite 101). Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) informierte im Mai über Fälle von Darminvaginationen nach einer Rotavirus-Impfung (zum Beispiel Rotarix®, Rotateq®). Das Risiko ist besonders innerhalb von sieben Tagen nach der Rotavirus-Impfung erhöht. Risikofaktoren sind unter anderen Virusinfektionen mit Vergrößerung der Peyer-Plaques, erhöhte Darmmotilität und anatomische Besonderheiten wie Meckel-Divertikel. Blutiger Stuhl, ungewöhnliches Schreien, Nahrungsverweigerung, Erbrechen und krampfartige Bauchschmerzen können Symptome einer Invagination sein. Die Häufigkeit von Invaginationen erreichte bei einem Alter von etwa einem halben bis einem Jahr einen Gipfel. Das in der jeweiligen Fachinformation empfohlene Alter für die Impfung muss daher unbedingt eingehalten werden. Das PEI initiierte eine deutschlandweite epidemiologische Studie, um Risikofaktoren einer Darminvagination weiter zu erforschen (Nr. 20 vom 14. Mai, Seite 120). Das BfArM teilte in einer Pressemitteilung im März die Einstufung der »Miracle-Mineral-Supplement«-Produkte MMS und MMS2 der Firma Luxusline Ltd. als zulassungspflichtige Arzneimittel mit. Darüber hinaus sieht das BfArM die Produkte als bedenklich nach § 5 Arzneimittelgesetz an. Die Chlorite enthaltenden Produkte werden über das Internet als »Miracle Mineral Supplement« zur Heilung von Krebs, Malaria, chronischen Infektionen und weiteren schweren Krankheiten propagiert. MMS enthält eine Natriumchlorit-Lösung, MMS2 Calciumhypochlorit in Kapseln. Beide Produkte werden zusammen mit einer Zitronensäurelösung (»Aktivator«) zur Trinkwasseraufbereitung in Verkehr gebracht. Durch die Reaktion mit dem »Aktivator« entsteht das giftige Chlordioxid, welches zu Erbrechen, Atemstörungen, Hautverätzungen führen kann. Die Entscheidung des BfArM versetzte die Länderbehörden in die Lage, die Einfuhr oder den Vertrieb dieser Produkte zu untersagen (Nr. 10 vom 5. März, Seite 107). Informationen der Hersteller Die FDA informierte im April über schwere Arrhythmien durch mögliche Interaktionen von Sofosbuvir-haltigen Kombinationen gegen Hepatitis C mit Amiodaron (Nr. 14 vom 2. April, Seite 97). In einem gemeinsamen Rote-Hand-Brief informierten anschließend die Firmen Gilead Sciences GmbH und Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA über Herzrhythmusstörungen bei der gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron und den Hepatitis-C-Virustatika Sofosbuvir (Sovaldi®) in Kombination mit Daclatasvir (Daklinza®) beziehungsweise der Kombination Sofosbuvir und Ledipasvir (Harvoni®) (Nr. 21 vom 21. Mai, Seite 91). Die Bradykardien wurden innerhalb von Stunden bis zu zwei Wochen nach Beginn der Hepatitis-C-Behandlung beobachtet. Die Inzidenz dieser Ereignisse wie auch der Mechanismus sind nicht bekannt. Wenn unter Amiodaron die Anwendung von Sofosbuvir mit Ledipasvir beziehungsweise Daclatasvir nicht vermieden werden kann, sollen die Patienten besonders in den ersten Wochen engmaschig überwacht werden. Bei hohem Risiko für Bradyarrhythmien müssen die Pa­tienten nach Behandlungsbeginn mit den kritischen Kombinationen kontinuierlich über 48 Stunden klinisch überwacht werden. Patienten, die mit Sofosbuvir/Ledipasvir beziehungsweise Sofosbuvir/Daclatasvir behandelt werden, sollen nur dann Amiodaron erhalten, wenn Behandlungsalternativen nicht in Frage kommen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Amiodaron ist eine angemessene Überwachung auch dann nötig, wenn Amiodaron innerhalb der vorangegangenen Monate abgesetzt wurde und nun die Hepatitis-C-Behandlung begonnen wird. Patienten, die Sofosbuvir/Ledipasvir beziehungsweise Sofosbuvir/Daclatasvir in Kombination mit Amiodaron erhalten, müssen über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks wie Schwindel, Benommenheit, Ohnmacht, Schwäche, Kurzatmigkeit, Verwirrtheit informiert und angewiesen werden, umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn diese auftreten. Die Firma Celgene GmbH informierte in einem Rote-Hand-Brief über Maßnahmen zur Minimierung des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität (akute Hepatitis), interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und Herzinsuffizienz unter Imnovid® (Pomalidomid). Imnovid® unterliegt einem »additional monitoring« (Kennzeichnung mit dem Pharmakovigilanz-Symbol »schwarzes Dreieck«) und darf wegen seines teratogenen Potenzials nur gegen Vorlage eines T-Rezeptes abgegeben werden. Für die ersten 6 Monate der Behandlung und anschließend nach klinischer Indikation wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Bei der Anwendung von Pomalidomid wurden innerhalb der ersten 6 Monate, aber auch 18 Monate nach Therapiebeginn, Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Deshalb sollen Patienten bei akutem Auftreten oder ungeklärter Verschlechterung pulmonaler Symptome untersucht werden, um eine ILD auszuschließen. Bis zur Abklärung dieser Symptome ist Imnovid abzusetzen. Bei Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit oder kardialen Risikofaktoren soll Pomalidomid mit Vorsicht und unter Überwachung auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz an­gewendet werden (Nr. 19 vom 7. Mai, Seite 100). Die Firma Novartis Pharma GmbH informierte Anfang Mai durch einen Rote-Hand-Brief über den ersten Patienten mit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) unter Fingolimod (Gilenya®), der vorher nicht mit Natalizumab oder anderen Immunsuppressiva behandelt worden war. Das Risiko einer PML bei Patienten unter Fingolimod soll im Auge behalten werden. Gilenya soll im Falle einer PML dauerhaft abgesetzt werden (Nr. 19 vom 7. Mai, Seite 100). Rechtliche Änderungen Zum 1. Januar 2015 wurden 48 neue Arzneistoffe der Verschreibungspflicht unterstellt. Esomeprazol wurde ab 1. Januar partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen: Zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzel- beziehungsweise Tageshöchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg Wirkstoff. Die verschreibungsfreie Anwendung von Flurbiprofen, die bisher nur für Lutschtabletten galt, wurde auf die Anwendung im Mund- und Rachenraum ausgedehnt und zwar in einer Tageshöchstdosis von 50 mg. Chinin, bisher nur zur Anwendung bei Malaria verschreibungspflichtig, wurde zum 1. April vollständig der Verschreibungspflicht unterstellt. Dies betrifft auch homöopathische Arzneimittel, in denen die Endkonzentration von Chinin die vierte Dezimalpotenz übersteigt. Keto­tifen zur Anwendung am Auge (zum Beispiel Zaditen® ophtha) bis 0,025 Prozent wurde zum 1. April verschreibungsfrei. Außerdem fordert eine Neuregelung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, dass der verschreibende Arzt beziehungsweise die Ärztin ab dem 1. Juli auf dem Rezept eine Telefonnummer angibt, um die Kontaktaufnahme zu erleichtern (Nr. 1/2 vom 8. Januar, Seite 124-125, und Nr. 12 vom 19. März, Seite 126). Zum 16. März 2015 wurden Ulipristalacetat- (EllaOne®) und Levonorgestrel-haltige Präparate zur Notfallkontrazeption verschreibungsfrei. Gleichzeitig trat ein Versandhandelsverbot für Ulipristalacetat- und Levonorgestrel-haltige Notfallkontrazeptiva in Kraft. Bis zum 7. Januar 2016 wird Ulipristalacetat zunächst nur als Fertigarzneimittel EllaOne® aus der Verschreibungspflicht entlassen, weil die EU-Kommission dem pharmazeutischen Unternehmer einen einjährigen Unterlagenschutz gewährt hat. Ab dem 8. Januar 2016 wird Ulipristalacetat in Zubereitungen zur oralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in einer Konzentration bis zu 30 mg Wirkstoff je abgeteilter Arzneiform und in Packungen mit einem maximalen Wirkstoffgehalt von 30 mg zur Notfallkontrazeption aus der Verschreibungspflicht entlassen (Nr. 3 vom 15. Januar, Seite 101, und Nr. 11 vom 12. März, Seite 94). Im Dezember 2014 traten Änderungen betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften in Kraft. Für Lisdexamfetamindimesilat (Elvanse® 30 mg, 50 mg und 70 mg Hartkapseln) wurde eine Höchstverschreibungsmenge von 2100 mg festgelegt. In Fällen, in denen der Arzt dem Patienten eine schriftliche Gebrauchsanweisung gegeben hat, genügt auf der Betäubungsmittelverschreibung nun der ärztliche Hinweis auf diese Gebrauchsanweisung. Der genaue Wortlaut ›gemäß schriftlicher Anweisung‹ ist nicht mehr vorgeschrieben. In die Anlagen I und II des Betäubungsmittelgesetzes wurden etwa 30 neue gesundheitsgefährdende psychoaktive Substanzen (unter anderem Amphetamin-Derivate, Cannabinoide) aufgenommen. Weiter umfasste die Änderungsverordnung einige Änderungen in den Paragrafen 5a »Substitutionsregister« und 5b »Verschreiben für Bewohner von Alten- und Pflegeheimen sowie von Hospizen«, die überwiegend die Ärzte beziehungsweise Behörden betreffen (Nr. 1/2 vom 8. Januar, Seite 124). Die »Anreicherungsverordnung« (Verordnung (EG) Nr. 1925/2006) regelt in der EU den Zusatz von Stoffen zu Lebensmitteln, zu denen auch die Nahrungsergänzungsmittel zählen. Seit 1. April 2015 verbietet die Verordnung den Zusatz von Zubereitungen aus Ephedra-Arten in Lebensmitteln. Zwar ist in Europa keine Vermarktung von Lebensmitteln mit Ephedrakraut bekannt; entsprechende Nahrungsergänzungsmittel werden aber über das Internet zur Gewichtsreduktion oder zur Verbesserung der sportlichen Leistung angeboten (Nr. 13 vom 26. März, Seite 95). Sonstige AMK-Nachrichten Über Meldungen zu Problemen einiger Patienten bei der Handhabung des Genuair®-Inhalators berichtete die AMK im Februar (Nr. 9 vom 26. Februar, Seite 100). Der atemzuggesteuerte Pulverinhalator wird bei den Arzneimitteln Bretaris® und Eklira® eingesetzt, die den langwirkenden M3-Rezeptorantagonisten Aclidiniumbromid enthalten und zur symptomatischen Therapie der COPD zugelassen sind. Abgesehen von den bei Pulverinhalatoren üblichen Empfehlungen, wie nicht in den Inhalator hinein zu atmen oder zu husten, gab die AMK folgende Hinweise: den Inhalator während der Inhalation horizontal halten, die grüne Taste nach dem Niederdrücken wieder loslassen, nach dem hörbaren Klick weiter einatmen. Die AMK bat die Apotheken im Falle von Reklamationen zu Genuair®-Inhalatoren, die Inhalationstechnik des Patienten zu überprüfen, eventuell auch mittels Testinhalator. Bringt der Patient den erforderlichen Atemzugstrom auf, aber der beanstandete Inhalator löst nicht aus, sollten die Lagerungsbedingungen (Feuchtigkeit?) erfragt werden. Diese Angaben können für die Ergreifung sinnvoller Maßnahmen hilfreich sein und sollten der AMK bei einer Meldung übermittelt werden. Im Mai veröffentlichte die AMK eine aktualisierte Information über bedenkliche Rezepturarzneimittel. Darin wurde im Kasten »AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln« der erste Punkt zur pharmazeutischen Qualität der BAK-Leitlinie »Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe« angepasst, wonach Apotheker und Arzt gemeinsam Nutzen, Risiken und pharmazeutische Qualität gegeneinander abwägen sollen. Ergänzt wurden Pyrrolizidinalkaloid(PA)-haltige Drogen, bei denen ein Grenzwert der PA-Zufuhr einzuhalten ist (die maximale Tagesdosis bei äußerlicher Anwendung von Beinwellkraut beziehungsweise -wurzel beträgt 100 µg). Neu aufgenommen wurde Färberginsterkraut (Genistae tinctoriae herba) (Nr. 20 vom 14. Mai, Seiten 115-119, und Korrektur in Nr. 24 vom 11. Juni, Seite 109; Hinweis: unter www.arzneimittelkommission.de (nach Einloggen in den Mitgliederbereich Y Hinweise für Apotheken finden Sie die aktuelle Liste der bedenklichen Rezepturarzneimittel (Mai 2015) mit aktuellen Literaturangaben).