AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Service-Teil der aktuellen Druckausgabe 02/2017). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten aus der zweiten Jahreshälfte 2016 wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage: www.arzneimittelkommission.de.

In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:

• Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaft­liche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der EU in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift wenn nötig Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung.

• EU-Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission (EU-Kommission) erteilt, geändert oder widerrufen.

• Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (»opinions«) der EMA zu allen Fragen im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.

• Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA ist für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig sowie für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich.

• Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren der EMA (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) bearbeitet Zulassungsänderungen bei Arzneimitteln, die auf Grund dezentraler Verfahren oder Verfahren der gegenseitigen Anerkennung in zwei oder mehr EU-Mitgliedsstaaten im Verkehr sind.

Maßnahmen der Arzneimittelbehörden

Acitretin ist wegen seiner hohen Tera­togenität (Acicutan, Neotigason) bei Frauen im gebärfähigen Alter kontra­in­diziert. Der bisher geltende Zweijahres-zeitraum für eine Kontrazeption nach Ende einer Therapie wurde nun europaweit auf drei Jahre verlängert: Der Konsum von Alkohol kann die Verstoffwechselung von Acitretin zu Etretinat bewirken, das ebenfalls stark teratogen wirkt. Etretinat hat eine sehr lange Halbwertzeit von circa 120 Tagen. Außerdem dürfen Patientinnen während drei Jahren nach Ende einer Acitretin-Behandlung kein Blut spenden (PZ 29/2016, Seite 80).

Im August informierte die AMK über Einschränkungen der systemischen Anwendung bestimmter Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Moxi­floxacin) bei akuter bakterieller Sinusitis, akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis und unkompliziertem Harnwegsinfekt durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA. Körperlich behindernde und potentiell permanente unerwünschte Wirkungen beeinflussen das Nutzen/Risiko-Verhältnis negativ. Die FDA riet, Fluorchinolone bei den genannten Infektionen nicht mehr einzusetzen, wenn alternative Antibiotika zur Verfügung stehen. Bei unerwünschten Wirkungen soll das Fluorchinolon sofort abgesetzt und auf ein anderes Antibiotikum umgestellt werden. In Deutschland werden auch Norfloxacin und Enoxacin systemisch angewendet; für Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin bestehen in der EU bereits Einschränkungen für die genannten Infektionen (PZ 31/2016, Seite 59).

Im September empfahl der CMDh die Aufnahme von schweren allergischen Reak­tionen als unerwünschte Wirkungen topischer Formulierungen von Minoxidil in die Produktinformationen. Neben Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch Angioödeme und allergische Ödeme berichtet. Patienten sollen den Arzt aufsuchen, wenn sie Schwellungen des Gesichts, der Lippen oder des Rachens feststellen, die das Schlucken oder Atmen erschweren (PZ 37/2016, Seite 83).

Die EMA hat im Frühjahr 2016 begonnen, das Risiko einer Hepatitis B-Virus (HBV)-Reaktivierung und das Wiederauftreten hepatozellulärer Karzinome unter der Behandlung mit den direkt wirkenden Virustatika zur Behandlung der Hepatitis C Daclatasvir (Daklinza), Dasabuvir (Exviera), Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni), Simeprevir (Olysio), Sofosbuvir (Sovaldi) und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax) zu bewerten. Der Mechanismus der HBV-Reaktivierung ist derzeit nicht bekannt. In der Regel trat sie innerhalb von vier bis acht Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Derzeit sollen Patienten aufgefordert werden, sich bei Zeichen einer Leberschädigung wie Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, gelber Haut beziehungsweise Skleren an einen Arzt zu wenden (PZ 41/2016, Seite 101).

Über Empfehlungen der EMA zur Ver­meidung von Dosierungsfehlern bei peroralen Levetiracetam-haltigen Lösun­gen informierte die AMK im Oktober. Levetiracetam-Lösungen werden mit Dosierpipetten in den Handel gebracht. Je nach Patientenalter werden unterschiedliche Pipetten eingesetzt. Bei Keppra 100 mg/ml zum Beispiel ist für Kinder im Alter von 1-6 Monaten eine 150-ml-Flasche mit einer 1-ml-Pipette ausgestattet, für Kinder von 6-48 Monaten ist die gleiche Flaschengröße mit einer 3-ml-Pipette ausgestattet, und für Kinder ab 4 Jahren steht eine 300-ml-Flasche mit einer 10-ml-Pipette zur Verfügung. Einige Hersteller bieten aber auch nur eine oder zwei verschiedene Pipetten an. Unbe­absichtigte Überdosierungen von Leve­tiracetam-haltigen Lösungen wurden berichtet; häufig war der Einsatz einer nicht altersgerechten Pipette der Grund. Eine Überdosierung von Levetiracetam kann symptomlos verlaufen, aber auch Schläfrigkeit, Unruhe, Atembeschwerden und Koma hervorrufen. Bei der Abgabe Leve­tiracetam-haltiger Lösungen soll daher besonders darauf geachtet werden, dass die beiliegende Pipette für das Alter des Patienten geeignet ist. Zudem soll auf die richtige Verwendung dieser Pipette hingewiesen werden (PZ 42/2016, Seite 167).

Eine Neubewertung der Sicherheit von Metformin bei Patienten mit Niereninsuffizienz durch den CHMP ergab, dass das Antidiabetikum (z. B. Glucophage) nun auch bei Diabetikern mit mäßig reduzierter Nierenfunktion (GFR 30-59 ml/min) angewandt werden darf. In Deutschland lag die Grenze seit eineinhalb Jahren bei 45 ml/min; in Europa galten unterschied­liche Regelungen. Patienten mit Nieren­insuffizienz sind besonders durch Laktat­azidosen gefährdet, da Metformin renal eliminiert wird. Bei Niereninsuffizienz sollen reduzierte Dosierungen eingehalten werden; bei einer GFR unter 30 ml/min ist Metformin weiter kontraindiziert. Die neue Regelung gilt nicht für Dapagliflozin/Metformin-Kombinationen (Xigduo), das weiterhin bei Patienten mit einer GFR von unter 60 ml/min nicht angewandt werden darf (PZ 43/2016, Seite 99).

Herstellerinformationen

Im Juli informierten die Firmen Bayer Vital GmbH und MSD Sharp & Dohme GmbH mittels Rote-Hand-Brief über eine neue Kontraindikation für Riociguat (Adempas): Patienten mit pulmonaler Hyper­tonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien dürfen nicht mit Riociguat behandelt werden. Ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko und ein erhöhtes Risiko für schwere, unerwünschte Ereignisse unter Riociguat hatten sich in einer Studie gezeigt. Studien mit Rioci­guat wurden hauptsächlich bei folgenden Unterformen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) durchgeführt: idiopathische beziehungsweise familiäre PAH und PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen. Die Anwendung von Rioci­guat bei anderen Formen der PAH wird nicht empfohlen (PZ 27/2016, Seite 100).

Ebenfalls im Juli informierten die MSD Sharp & Dohme GmbH und die Grü­nenthal GmbH mittels Rote-Hand-Brief über neue Dosierungsempfehlungen zu Etoricoxib (Arcoxia). Für Patienten mit rheumatoider Arthritis beziehungsweise Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) wird nun eine auf 60 mg reduzierte Tagesdosis empfohlen. Bei Patienten mit unzureichender Symptomlinderung kann die bislang empfohlene Tagesdosis von 90 mg Etoricoxib in den beiden Indikationen angewendet werden. Sobald sich jedoch die Patientensituation stabilisiert hat, kann eine Dosisreduktion auf 60 mg Etoricoxib täglich angezeigt sein (PZ 29/2016, Seite 80).

Die MSD Sharp & Dohme GmbH informierte im Juli durch einen Rote-Hand-Brief über Einnahme- beziehungsweise Dosierungsfehler beim Austausch von peroralen Darreichungsformen von Posaconazol (Noxafil). Für Therapie und Prophylaxe invasiver Mykosen sind Tabletten in einer Dosierung von 600 mg/Tag am ersten Tag und 300 mg/Tag an den folgenden Tagen zugelassen; die entsprechende Dosierung der Suspension beträgt 600-800 mg/Tag. Ein Austausch der Suspension gegen die Tabletten oder umgekehrt kann ohne Dosisanpassung Über- beziehungsweise Unterdosierungen hervorrufen. Die Packmaterialien der peroralen Darreichungsformen sollen künftig Tabletten und die Suspension besser unterscheidbar machen und einen Warn­hinweis darauf enthalten, dass die beiden Darreichungsformen nicht austauschbar sind (PZ 29/2016, Seite 81).

Die Firma Gilead Sciences GmbH informierte im August durch einen Rote-Hand-Brief über das Ergebnis der EU-weiten Sicherheitsüberprüfung von Idelalisib (Zydelig). Unter Idelalisib hatten sich vermehrt infektionsbedingte Todesfälle gezeigt. Die Anwendung von Zydelig als Erstlinientherapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie wurde daher eingeschränkt. Umfassende, detaillierte Maßnahmen zur Vorbeugung von schweren Virusinfektionen (Pneumo­cystis-jiroveci-Pneumonie, Cytomegalie­virus-Infektionen) wurden in die Fachinformation aufgenommen (PZ 34/2016, Seite 80).

Im September informierte die Gedeon Richter Pharma GmbH über eine mög­licherweise verminderte Wirksamkeit Levonorgestrel-haltiger Notfallkontrazeptiva, wenn diese zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir, Efavirenz, Johanniskraut, Griseofulvin) angewandt werden. In diesen
Fällen soll daher eine Kupferspirale eingelegt werden. Falls dies nicht möglich ist, soll die Dosis des Levonorgestrel-haltigen Notfallkontrazeptivums verdoppelt werden (1x3 mg). Ulipristalacetat sei keine Alternative, da dessen Wirksamkeit durch CYP3A4-induzierende Arzneimittel noch stärker abgeschwächt werde (PZ 39/2016, Seite 100).

In einem Rote-Hand-Brief informierte die Amgen GmbH im Oktober über Fälle lebensbedrohlicher, teils tödlicher Pankreatitiden unter der Behandlung mit Blina­tumomab (Blincyto); meist trat die Pan­kreatitis innerhalb von 12 Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Daher sind die Patienten anzuhalten, auf Zeichen einer Pankreatitis wie Oberbauchverhärtung, Oberbauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen zu achten und medizinischen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten. Die Behandlung mit Blinatumo­mab soll unterbrochen werden, falls eine Pankreatitis mit Schweregrad 3 auftritt, und nach einer Verbesserung auf Grad 1 in reduzierter Dosis wieder begonnen werden. Im Falle einer Pankreatitis mit Schweregrad 4 soll ein dauerhafter Abbruch der Therapie erwogen werden (PZ 43/2016, Seite 100).

Die Celgene GmbH informierte im November durch einen Rote-Hand-Brief über Suizidgedanken und suizidales Verhalten unter Apremilast (Otezla). Der Phosphodiesterase-4-Inhibitor wird als Reservemittel bei Psoriasis eingesetzt. Suizid­gedanken und suizidales Verhalten, mit oder ohne Depression in der Anamnese, sowie Fälle von vollendetem Suizid wurden vereinzelt berichtet. Daher ist bei Patienten mit psychiatrischen Symptomen in der Anamnese oder bei Patienten, die Arzneimittel mit möglicherweise unerwünschten psychischen Wirkungen einnehmen, der Nutzen der Behandlung mit Apremilast sorgfältig gegen die Risiken abzuwägen. Wenn neue psychische Symptome auftreten oder bestehende Symp­tome sich verschlechtern oder wenn Suizidgedanken festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Apremilast abzubrechen. Patienten, Angehörige und Pflegepersonen sollen den Arzt über Verhaltens- oder Stimmungsänderungen umgehend informieren (PZ 45/2016, Seite 108).

Die Celgene GmbH informierte im November durch einen weiteren Rote-Hand-Brief über Virus-Reaktivierungen unter dem Immunsuppressivum Lenalidomid (Re­vlimid), darunter solche mit Herpes-Zoster (VZ)- und Hepatitis B (HB)-Viren. Daher ist der HBV-Status vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, soll ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Zuvor infizierte Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Virus-Reak­tivierung, einschließlich einer aktiven HBV-Infektion, überwacht werden (PZ 45/2016, Seite 108).

Rechtliche Änderungen

Am 1. Oktober 2016 traten Änderungen der Arzneimittelverschreibungsverordnung in Kraft. Seither dürfen Apotheken bestimmte Angaben auf dem Rezept ohne Rücksprache ergänzen (Vorname der verschreibenden Person, deren Telefonnummer). Außerdem wurde Cannabidiol verschreibungspflichtig, das in nicht zulassungspflichtigen Rezeptur- und Defekturarzneimitteln eingesetzt wird. Die Ausnahmen für die intranasale Anwendung der Glukokortikoide Beclometason, Fluticason und Mometason wurden einheitlich gefasst. Damit wurden auch erstmals Mometason-haltige und Fluticason-haltige Nasalia aus der Verschreibungspflicht entlassen. Die Position ›Bromelain-Proteasen-Konzentrat‹ wurde präzisiert, um klarzustellen, dass nur das Fertigarzneimittel Nexobrid zur Behandlung von Verbrennungen verschreibungspflichtig ist, nicht aber Fertigarzneimittel zur peroralen Anwendung (PZ 40/2016, Seite 99).

Die Zweite Verordnung zur Änderung medizinprodukterechtlicher Vorschriften betrifft »Vorkommnisse«, die die Apotheken bislang der AMK melden konnten. Seit dem 1. Januar 2017 müssen Apotheken Vorkommnisse bei Medizinprodukten auf offiziellen Formularen ausschließlich dem BfArM melden. Durch die genannte Änderungsverordnung wurde außerdem der Begriff »Vorkommnis« erweitert. Auch ein Mangel der Gebrauchstauglichkeit, der eine Fehlanwendung verursacht, stellt zukünftig ein Vorkommnis dar. Das BfArM stellt auf seiner Homepage die Formulare für die Meldung von Vorkommnissen zur Verfügung (www.bfarm.de   -> Startseite -> Service -> Formulare -> Formulare Medizinprodukte); die AMK hat auf ihrer Homepage einen Link zu diesen Formu­laren eingerichtet (PZ 45/2016, Seite 107).

Sonstige AMK-Nachrichten

BfArM und PEI informierten im Dezember über ein neues nationales Pharmakovi­gilanz-Logo (Blaue-Hand-Symbol) zur Kennzeichnung von behördlich angeordnetem und genehmigtem Schulungsmaterial zur Minimierung von Arzneimittel­risiken (»educational material«). Das Logo ist der »Roten Hand« nachempfunden und enthält den Schriftzug ›behördlich genehmigtes Schulungsmaterial‹. Das Blaue-Hand-Symbol soll es den Adressaten des Schulungsmaterials erleichtern, dieses von Werbung zu unterscheiden. Das Blaue-Hand-Symbol darf nur nach Prüfung und Genehmigung durch die Bundesoberbehörden von den Zulassungsinhabern auf die Schulungsmaterialien aufgedruckt werden. Schulungsmaterial für Ärzte, Apotheker, Angehörige der Pflegeberufe beziehungsweise Patienten kann zum Beispiel Broschüren, Check­listen, Poster, Anwendungsleitfäden und Patienten-Therapiepässe umfassen. Das Schulungsmaterial wird auf den Web­sites der Bundesoberbehörden unter www.bfarm.de/schulungsmaterial und www.pei.de/schulungsmaterial sowie auf den Websites der Zulassungsinhaber bereitgestellt (PZ 49/2016, Seite 139).

Im August informierte die AMK über ihre Bewertung des Risikos von Lipidpneumonien durch ölige Nasalia unter Berücksichtigung von pflanzlichen Ölen. Die bisherigen Aussagen zum Risiko der Lipidpneumonie in den entsprechenden DAC/NRF-Veröffentlichungen sollen beibehalten werden: Bei lipophilen flüssigen Rezep­turen besteht das Risiko der Aspiration und von Lipidpneumonien. Als problematisch gelten nicht nur flüssige Paraffine, sondern auch fette Öle. Ölige Nasalia sollen nur nach einer ärztlich gestellten In­dikation und Risiko/Nutzen-Bewertung mit regelmäßigen Verlaufskontrollen über den kürzest möglichen Zeitraum und in der geringsten wirksamen Dosierung angewandt werden; Kinder sollen nicht damit behandelt werden. Husten und Erkältungen sowie verstopfte Nase/Rhinosinusitis sollen nicht mit öligen Nasalia behandelt werden. Für Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, liegende Patienten, Patienten mit Neigung zur Aspiration, Patienten mit gastrointestinalen Krankheiten besteht ein erhöhtes Risiko für Lipidpneumonien (PZ 34/2016, Seite 99).

Zur Minimierung von unerwünschten Hautreaktionen bei der Anwendung topischer Antiphlogistika (NSAR) empfahl die AMK im Dezember den Apotheken, die Patienten auf die korrekte Anwendung hinzuweisen (keine Anwendung auf kranker oder verletzter Haut, keine großflächige Anwendung, keine Okklusion, keine Anwendung bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von NSAR) und auf mögliche unerwünschte Wirkungen an der Haut aufmerksam zu machen. Vor allem älteren Patienten soll zu einem Verträglichkeitstest geraten werden, zum Beispiel am Unterarm, wobei auch eine verzögerte Unverträglichkeit vorkommen kann. Die Patienten sollen NSAR-haltige Gele bei ersten Hautrötungen sofort absetzen, mit reichlich Wasser abwaschen und bei schweren Hautreaktionen un­verzüglich ärztlichen Rat einholen (PZ 48/2016, Seite 103). /