AMK / Nachdem das Oberverwaltungsgericht NRW den Widerruf der Zulassungen Kava-Kava (Piper methysticum)-haltiger Arzneimittel aufgehoben und gleichzeitig ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis seinerzeit im Verkehr befindlicher Produkte festgestellt hatte, ordnet das BfArM nun per Bescheid die Änderung der Produktinformationen, die Beschränkung der Packungsgröße sowie zusätzliche Patienten-Schulungsmaterialien und qualitätssichernde Auflagen für die Produkte an (1).
In die Fachinformationen sind folgende sicherheitsrelevante Hinweise und Informationen zur Anwendung neu aufzunehmen beziehungsweise zu ergänzen:Kava-Kava-haltige Arzneimittel sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert.

• Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen beträgt 200 mg Kavapyrone. Die übliche Behandlungsdauer beträgt einen Monat, maximal zwei Monate.
• Im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln ist auf Berichte über Einzelfälle von Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (einschließlich Todesfällen) hinzuweisen, wobei ein Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht sicher belegt ist.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme sofort zu beenden und ein Arzt aufzusuchen ist, wenn Zeichen einer Leberschädigung (zum Beispiel Gelbfärbung von Haut oder Augen, dunkler Urin, starke Schmerzen im Oberbauch, Appetitverlust) auftreten.
• Zur Vermeidung von Leberschäden müssen die Leberwerte (GPT und γGT) vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung einmal wöchentlich bestimmt werden. Zudem wird die Bestimmung der genannten Leberwerte am Ende der Behandlung empfohlen.
• Bei der Anwendung von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln können Wechselwirkungen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln sowie mit Arzneistoffen auftreten, die über das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden oder dieses Isoenzym hemmen, wie zum Beispiel Betarezeptorenblocker, bestimmte Antidepressiva und Arzneimittel zur Migränetherapie.
• Der gleichzeitige Konsum von Alkohol ist zu vermeiden.
  
  Zusätzlich zu den Änderungen in den Fach- und Gebrauchsinformationen hat das BfArM die Zulassungen mit der Auflage verbunden, Schulungsmaterialien für die Patienten in Form eines Patientenheftes (inklusive Erinnerungskarte für regelmäßige Blutuntersuchungen) zur Verfügung zu stellen.

Das BfArM beschränkt die Packungsgrößen auf 30 Tagesdosen bei einer maximalen Tagesdosis von 200 mg Kavapyronen. Bezüglich der Kennzeichnung sind die Bestimmungen der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) Anlage 1 entsprechend des Abgabestatus einzuhalten. Fertigarzneimittel mit Kava-Kava-Wurzelstock oder seinen Zubereitungen, ausgenommen in homöopathischen Zubereitungen zur oralen Anwendung nach der Herstellungsvorschrift 26 des Homöopathischen Arzneibuches, sind verschreibungspflichtig.
In dem Bescheid weist das BfArM auf die Sicherstellung der Qualität der Ausgangsdroge durch die betroffenen Zulassungsinhaber hin. Danach ist durch geeignete analytische Verfahren sicherzustellen, dass ausschließlich Noble-Kava-Stämme verwendet werden.
Auf den südpazifischen Inseln werden seit Jahrhunderten verschiedene Kava-Kava Stämme kultiviert, die durch den traditionellen Anbau zur Entwicklung unterschiedlicher Chemotypen geführt haben. Diese unterscheiden sich vorwiegend in der Zusammensetzung der Kavalactone (Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin, Yangonin, Desmethoxyyangonin). Nach Europa dürfen lediglich Sorten von Noble-Kava-Stämmen, wie zum Beispiel »Borogu« und »Kelai« exportiert werden, die durch relativ hohe Anteile von Kavain und Dihydrokavain charakterisiert sind, wohingegen Piper wichmanni (»Wild-Kava«) und Kultivare von Nicht-Noble-Kava wie zum Beispiel »Tudei»und »Medicinal« zwar volksmedizinisch im Südpazifik angewendet, jedoch nicht ausgeführt werden dürfen (2). Eine eigene Monografie für die Ausgangsdroge ist deshalb der Behörde vorzulegen. Die Methoden der zurückgezogenen DAC-Monografie Kava-Kava-Wurzelstock aus dem Jahr 1998 werden vom BfArM als nicht ausreichend angesehen (1).
Derzeit befinden sich noch keine Kava-Kava (Piper methysticum)-haltigen Fertigarzneimittel im Markt, die diese Sicherheitsauflagen erfüllen. Im Verkehr sind derzeit nur homöopathische Arzneimittel mit Piper methysticum in Dilutionen von D5 und darüber.
Die betroffenenen Zulassungsinhaber können gegen diesen Bescheid innerhalb eines Monats Rechtsmittel einlegen, jedoch haben diese keine aufschiebende Wirkung. Sofern eine Vermarktung beabsichtigt ist, dürfen Zulassungsinhaber selbst im Fall der Einlegung von Rechtsmitteln nicht entgegen den angeordneten Auflagen Arzneimittel mit Kennzeichnungen, Gebrauchs- und Fachinformationen in Verkehr bringen, die den Inhalten dieses Bescheides nicht entsprechen.
Da Kava-Kava derzeit auf der Liste der bedenklichen Rezepturarzneimittel geführt wird, wird die AMK eine entsprechende Aktualisierung der Liste der bedenklichen Rezepturarzneimittel (Stand Mai 2015) vornehmen (www.arzneimittelkommission.de). /

1. BfArM an Stufenplanbeteiligte (Korrespondenz): Bescheid zum Stufenplanverfahren: Kava-Kava (Piper methysticum)-haltige Arzneimittel sowie unter www.bfarm.de - Arzneimittel - Pharmakovigilanz - Risikoinformationen - Risikobewertungsverfahren (28. August 2015)

2. Sarris, J., et al.; Re-introduction of Kava (Piper methysticum) to the EU: Is there a Way forward? Planta Med. 2011, (77) 107-110