AMK / Zwischen September 2019 und heute gingen bei der AMK insgesamt
26 Meldungen zu Fentanyl-haltigen Matrixpflastern unterschiedlicher
Wirkstärken der Firmen betapharm Arzneimittel GmbH (n=1), 1 A Pharma
GmbH (n=12) und Hexal AG (n= 13) ein, in denen sichtbare
Kristallbildungen beschrieben wurden (siehe Abbildung).
Fentanyl-haltige Matrixpflaster werden angewendet zur Behandlung
starker chronischer Schmerzen, die eine kontinuierliche
Langzeitanwendung von Opioiden erfordern.
Apotheken berichten, dass die Auskristallisationen von Patienten als
Qualitätsmangel wahrgenommen werden, zu Verunsicherungen führen und dazu
beitragen können, dass die Pflaster nicht angewendet werden. In
Einzelfällen wurde über eine verminderte Klebkraft (n=3) sowie den
Eindruck einer verminderten Wirkung (n=2) berichtet. Ein kausaler
Zusammenhang ist nicht belegt.
Matrixpflaster sind transdermale Systeme, deren Wirkstofffreisetzung
auf Diffusion aus einer nahezu gesättigten Formulierung beruht. Hieraus
kann sich eine thermodynamische Instabilität ergeben, die eine verzögert
auftretende Rekristallisation begünstigt, insbesondere gegen Ende der
Verwendbarkeit (1, 2).
Nach Angaben der betroffenen Firmen können Kristallbildungen bis zu
einem definierten Grenzwert innerhalb der Spezifikation liegen. Ob ein
von Kristallbildung betroffenes Pflaster den Grenzwert überschritten
hat, lässt sich jedoch nur mit geeigneten technischen Mitteln beurteilen
(3).
Gestützt auf Studien geben die Firmen an, dass kristalline Anteile
bis zu einem bestimmten Ausmaß keinen Einfluss auf Wirkstofffreisetzung,
Hautpermeation oder Klebkraft haben. Als möglicher Einflussfaktor wird
eine nicht sachgerechte Lagerung diskutiert. Temperaturbedingungen
können die Kristallisationsneigung beeinflussen. Starke
Temperaturschwankungen sollten daher vermieden werden (3-5).
Tatsächlich zeigt sich bei den der AMK vorliegenden Meldungen eine
Häufung in den Wintermonaten, zudem waren insbesondere Pflaster mit
kurzer Resthaltbarkeit betroffen.
Die mögliche Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern
war Gegenstand eines auf EU-Ebene initiierten Referral-Verfahrens; die
regulatorische Bewertung erfolgte durch das BfArM und führt nun zu
Anpassungen der Produktinformationen. Dort wird darauf hingewiesen, dass
vereinzelt weiße, kristalline Strukturen auftreten können, welche die
Funktionalität des Pflasters nicht beeinträchtigen (2, 6).
Aus Sicht der AMK erscheint diese Maßnahme jedoch nicht ausreichend,
denn eine pauschale Bewertung, ob bei sichtbarer Kristallbildung in
betroffenen Matrixpflastern eine Abweichung von der Spezifikation
vorliegt, lässt sich aus den oben genannten Gründen weder
patientenseitig noch in der Apotheke vor Ort verlässlich ermitteln.
Apothekerinnen und Apotheker verfügen über keine geeigneten
(technischen) Mittel, um zu verifizieren, ob bei einem von
Kristallbildung betroffenem Matrixpflaster der Grenzwert überschritten
ist.
Für die AMK besteht das Risiko der Verunsicherung von Patienten bei
Auftreten von sichtbaren Kristallbildungen daher unverändert fort.
Insbesondere bei zusätzlich beobachteter verminderter Klebkraft sowie
dem Eindruck einer verminderten Wirkung, bittet die AMK um Meldung. Bei
wiederholtem Auftreten kann ein Präparatewechsel in Erwägung gezogen
werden, gegebenenfalls unter Angabe pharmazeutischer Bedenken
(Sonder-Kennzeichen / Grund).
Verdachtsfälle von Arzneimittelrisiken im Zusammenhang mit
Fentanyl-haltigen Matrixpflastern sind bevorzugt online unter
www.arzneimittelkommission.de zu melden. /
Quellen
1) Tahir MA, Ali ME, Lamprecht A. Nanoparticle
formulations as recrystallization inhibitors in transdermal patches. Int
J Pharm. 2020 Feb 15; 575:118886. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118886.
Epub 2019 Nov 29. PMID: 31790804.
2) Hexal AG an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern. (1. April 2026)
3) Beta Pharm Arzneimittel GmbH an AMK (E-Mail-Korrespondenz);
Anfrage zu Kristallbildungen bei FENTANYL beta XX μg/h Matrixpflaster XX
mg/Pflaster. (2. April 2026)
4) Hexal AG an AMK
(E-Mail-Korrespondenz); […] Fentanyl Sandoz 37,5 μg/h Matrixpflast. 8,66
mg/Pfl., […] Stellungnahme. (11. Februar 2022)
5) Ma, X., Taw,
J., & Chiang, C.-M. (1996). Control of drug crystallization in
transdermal matrix system. International Journal of Pharmaceutics,
142(1), 115–119. doi.org/10.1016/S0378-5173(96)04647-9.
6) Hexal AG an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Hexal Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern. (19. Mai 2026)
