AMK / Im Rahmen des europäischen Risikobewertungsverfahrens zu
potentiell krebserregenden Verunreinigungen in Valsartan und weiteren
Sartanen empfiehlt der CHMP, dass betroffene pharmazeutische Unternehmen
die Herstellungsverfahren für ihre Angiotensin-II-Rezeptorblocker
überprüfen müssen, um Nitrosamin-Verunreinigungen zu vermeiden (1, 2).
Hierzu soll zunächst eine zweijährige Übergangsfrist gewährt werden, um
notwendige Änderungen in den Herstellungsverfahren vorzunehmen und
Testverfahren zu etablieren.
In dieser Übergangsfrist gelten für
die Nitrosamine N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin
(NDEA) vorübergehende Grenzwerte (siehe Tabelle).
Arzneimittel, die entweder Verunreinigungen oberhalb dieser Grenzwerte
oder beide Nitrosamine unabhängig vom festgelegten Grenzwert enthalten,
werden in der EU nicht mehr verkehrsfähig sein. Nach Ablauf der
Übergangsfrist müssen die Unternehmen in der Lage sein nachzuweisen,
dass keine quantifizierbaren Mengen (< 0,03 ppm) von NDEA und NDMA in
ihren Arzneimitteln vorhanden sind.
Im Rahmen des
Risikobewertungsverfahrens wurde zudem eine Einschätzung zum
toxikologischen Risiko durch Nitrosamin-haltige Verunreinigungen
veröffentlicht. Verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU an Krebs
zu erkranken (eine von zwei Personen in der Bevölkerung), ist das Risiko
als sehr niedrig einzustufen. Sollte mit NDMA verunreinigtes Valsartan
täglich über 6 Jahre in der höchsten Dosis eingenommen werden, könnte
dies 22 zusätzliche Krebsfälle über die Lebenszeit von 100.000 Patienten
bewirken. Das Vorkommen von NDEA könnte zu 8 zusätzlichen Krebsfällen
bei 100.000 Patienten führen, wenn das Arzneimittel mit der höchsten
Dosis täglich über 4 Jahre eingenommen werden würde. Die veranschlagte
Zeit von 6 bzw. 4 Jahren bezieht sich hierbei auf den Zeitraum, in der
NDMA und NDEA vermutlich in Valsartan von Zhejiang Huahai Pharmaceutical
Co., Ltd. vorhanden waren; der Herstellungsstätte, bei der die höchsten
Mengen an Verunreinigungen gefunden wurden. Die Schätzungen wurden aus
Tierversuchen extrapoliert.
Das Verfahren zur Überprüfung von
Valsartan-haltigen Arzneimitteln wurde von der Europäischen Kommission
am 5. Juli 2018 eingeleitet und im weiteren Verlauf auch auf
Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan ausgedehnt, die wie
Valsartan ein spezifisches Ringsystem (Tetrazol-Ring) enthalten (siehe
Pharm. Ztg. 2018 Nr. 39, Seite 87). Für die überwiegende Mehrheit der
Sartan-haltigen Arzneimittel waren die Verunreinigungen entweder nicht
nachweisbar oder nur in sehr niedrigen Mengen vorhanden.
Nitrosamine
können sich bei der Wirkstoffherstellung von Sartanen, die einen
Tetrazolring enthalten, unter bestimmten Reaktionsbedingungen oder bei
Verwendung bestimmter Ausgangsstoffe bilden. Auch das Vorhandensein
anderer Verunreinigungen, wie N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA),
N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitroso-N-methylamino-Buttersäure
(NMBA), wird weiter untersucht.
Die Stellungnahme des CHMP wird
der EU-Kommission vorgelegt, damit ein endgültiger, für alle
Mitgliedsstaaten der EU geltender, rechtsverbindlicher
Durchführungsbeschluss erlassen wird.
Sollten weitere
risikominimierende Maßnahmen nötig sein, werden diese von den
zuständigen nationalen Behörden umgesetzt. Die AMK steht mit den
beteiligten Stellen im engen Kontakt und informiert sobald neue
Erkenntnisse vorliegen. Auch die Liste der (Chargen-)Rückrufe Sartan-haltiger Arzneimittel wird stetig aktualisiert. /
Quellen
1)
BfArM; Sartane: Verunreinigungen des Wirkstoffs. www.bfarm.de →
Arzneimittel → Pharmakovigilanz → Risikoinformationen →
Risikobewertungsverfahren (Zugriff am 04. Februar 2019)
2) EMA;
Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid
presence of nitrosamine impurities. www.ema.eu → News (Zugriff am 04.
Februar 2019)
